Nato nel Massachusetts, frequentò l’università di Tulane, dove fu compagno di stanza del regista Bruce Paltrow. Completò la sua formazione con un master in teatro nel 1966, e con un secondo master in recitazione e regia nel 1967. Dopo varie apparizioni in produzioni di Broadway, ebbe il suo primo ruolo in un film nel 1971, quando interpretò Perchik ne Il violinista sul tetto. Negli stessi anni si fece notare anche dal pubblico televisivo per alcune partecipazioni a varie serie TV, tra cui Agenzia Rockford con James Garner. Raggiunse la maggiore notorietà come attore tra il 1975 e il 1979, interpretando il ruolo del detective David Starsky al fianco di David Soul nella serie poliziesca Starsky & Hutch, di cui diresse vari episodi.
Dopo l’esperienza di Starsky e Hutch, Glaser continuò la sua carriera in televisione e nel cinema, soprattutto come regista. Oltre a dirigere episodi di varie serie televisive, curò nel 1987 la regia de L’implacabile con Arnold Schwarzenegger, e nel 1992 quella di Vincere insieme (The Cutting Edge). Glaser è inoltre il regista del film Kazaam – Il gigante rap con Shaquille O’Neal. Nel 2004 è tornato sul grande schermo come attore al fianco di Jack Nicholson in Tutto può succedere – Something’s Gotta Give, nonché con un piccolo cameo nella scena finale del film Starsky & Hutch (in cui compare anche David Soul). Nel 2007 interpreta il ruolo del presidente di un network televisivo in Live! – Ascolti record al primo colpo. Assieme a David Soul è apparso in varie trasmissioni televisive, tra le quali Tutti pazzi per la tele, condotto da Antonella Clerici, nel 2008 e I migliori anni, condotto da Carlo Conti, nel 2013.
Dagli anni novanta Paul Michael Glaser è impegnato nella raccolta di fondi per una fondazione a sostegno dei bambini malati di AIDS, fondata dalla sua prima moglie Elizabeth, la quale contrasse l’HIV a seguito di una trasfusione ricevuta durante il primo parto e morì nel 1994. La prima figlia della coppia, nata sieropositiva, morì nel 1988. Glaser si è risposato nel 1996 con la produttrice Tracy Barone, da cui ha avuto una figlia nel 1997 e dalla quale ha divorziato nel 2007.
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