Messo a punto un nuovo metodo per produrre farmaci innovativi

Sviluppato un nuovo metodo per produrre ed isolare in modo rapido migliaia di composti macrociclici, una famiglia di molecole di grande interesse per l’industria farmaceutica. E’ il risultato di un lavoro condotto dall’Ecole Polytechnique Federalede Lausanne (EPFL), dall’Universita’ di Padova e dall’Universita’ Ca’ Foscari Venezia. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Advances. L’interesse per questa famiglia di molecole proviene dal fatto che numerosi farmaci quali l’immunosoppressivo ciclosporina, l’antibiotico vancomicina e l’antitumorale dactinomicina sono appunto dei composti macrociclici. Queste molecole, che erano sinora prodotte a partire da composti naturali, potranno ora essere sintetizzate velocemente ed in grande numero utilizzando piattaforme robotiche. I composti macrociclici hanno forma ad anello e si preparano per ciclizzazione di molecole a catena aperta. Questi composti possiedono numerose qualita’ alle quali l’industria farmaceutica e’ particolarmente interessata. Per esempio, hanno un basso peso molecolare, proprieta’ che permette loro di oltrepassare la membrana cellulare e raggiungere bersagli interni alla cellula, siano questi proteine o geni. Inoltre, la loro struttura compatta e rigida fa si’ che i gruppi funzionali di queste molecole possano posizionarsi in molteplici regioni dello spazio favorendo un’elevata affinita’ di legame con la proteina bersaglio. Riescono cioe’ a rimanere per piu’ tempo legate alla proteina bersaglio consentendo quindi di utilizzare meno principio per ottenere l’effetto desiderato ed essere piu’ efficaci.

Maggiore e’ l’affinita’ del composto macrociclico con il bersaglio, maggiore sara’ la sua potenza terapeutica e minore la dose che bisognera’ somministrare al paziente rendendo quindi piu’ sicuro e anche meno costoso il suo utilizzo. Tuttavia, finora c’era un ostacolo da affrontare: non esistevano metodologie efficaci che permettessero di generare tali molecole in numero elevato. Le collezioni di composti che le aziende farmaceutiche utilizzano oggigiorno contengono all’incirca 1-2 milioni di molecole diverse, di cui solo una manciata, o al massimo un centinaio, sono veri e propri composti macrociclici. Questo costituiva un limite poiche’ era un numero di composti troppo piccolo per sperare di poter individuare potenziali agenti terapeutici per la cura di gravi malattie. Ora, ricercatori hanno sviluppato un nuovo metodo che permette di generare in maniera rapida librerie di circa 10.000 composti macrociclici (un numero 100 volte superiore) con un basso peso molecolare ed un’elevata diversita’ strutturale. “Inizialmente, cio’ che volevamo fare era generare nuovi farmaci che potessero essere somministrati per via orale e che fossero permeabili alle cellule”, afferma Christian Heinis dell’EPFL, il cui laboratorio ha guidato lo studio. Queste collezioni di molecole sono state sviluppate “ciclizzando” dei peptidi lineari corti. Le rese delle reazioni di ciclizzazione si sono rivelate cosi’ efficienti da non aver bisogno di successivi passaggi di purificazione. Lo screening effettuato utilizzando tali composti macrociclici ha permesso di identificare inibitori per molteplici proteine, tra cui la trombina, un importante bersaglio dei disturbi della coagulazione.

“Il nostro contributo e’ stato fondamentale per comprendere le modalita’ di legame di questi nuovi composti macrociclici con la proteina bersaglio – spiega Alessandro Angelini, ricercatore al Dipartimento di Scienze molecolari e Nanosistemi dell’Universita’ Ca’ Foscari di Venezia e membro dell’European Center for Living Technology (ECLT). – L’analisi strutturale ai raggi X del composto legato alla trombina ha dimostrato che tali molecole sono in grado di indurre la formazione di nuovi siti di legame ai quali queste possono aderire perfettamente. L’ottima adesione dell’inibitore al suo bersaglio sarebbe stata impossibile da prevedere utilizzando metodi computazionali avvalorando ancor di piu’ le qualita’ di tali raccolte di composti macrociclici”. Il prossimo passaggio che gli studiosi si prefiggono sara’ quello di generare composti macrociclici in grado di spezzare le interazioni proteina-proteina all’interno della cellula malata, per le quali attualmente non esistono agenti terapeutici efficaci. Questo avra’ ambiti di applicazione molto importanti nella cura di gravi malattie, per esempio in campo oncologico.